工业效率

GMP符合药物植物压缩空气系统的监测

直接用在药材流动和过程控制中的压缩气体需要高水平的关注和一致的整合到洁净室技术的良好制造实践(1,2)系统中。如果从氮制造商的分析证书(COA)证书中仍然定性地确保了来自储存设施的压缩氮气(气体压力容器或液态氮气),因此对所产生的压缩空气变得更加困难网站:压缩使用环境空气作为资源进行,这在各个地方可以非常不同,或者可能受到对质量直接影响的环境影响的强烈影响。

只有在进一步的分配中进行净化才能产生合适的质量。为了掌握这些一般条件,需要一个与应用密切相关的规范,一个有效的加工和分发技术,以及最重要的,一个面向使用的规范监控,通过监控随后批准在产品上或在产品中使用。

本文旨在展示风险和规范,验证机会和责任之间的关系,特别是在样品链中使用现代和校准的测量技术。

制药环境中的压缩空气

压缩空气是一种“昂贵的物质”,不仅当你看使用能源以可靠的方式运行压缩空气网络的成本。之所以有价值,还因为压缩空气通常比预期的更接近产品。

特别是,这包括吹出初级包装,在无菌条件下将产品从容器运输到灌装针,干燥容器,或在冻干机或发酵罐高真空后排气等过程。压缩空气对产品的影响非常小,因此在GMP(1,2)系统中需要高度重视。

自动化的加油站

所示是制药厂的自动灌装站。

在众多关于官方检查的报告中,经常批评,既不明确规格,也没有围绕压缩气体操作的可持续资格或GMP管理。特别地,没有进行规范的创建,或者仅在不充分内进行。

这肯定是,与液体介质(例如Aqua Prificata或注射水)相反,欧洲药典(pH值)没有明确规范。本说明书,“空气药物”,在pH值中发现。EUR。,不适合压缩空气的规格,因为它描述了患者提供给患者接受标准的呼吸空气。

国际标准化组织ISO 8573(3)的参考只有有限的用途,因为这里定义了粒子浓度、压力露点和油含量的限值分类,但不推荐在哪些药物应用和哪些类别或规格是必要的应使用。ISO 8573也没有提到类似于欧盟GMP指南附录1的空气传播细菌的可能规格。

在最近几个月的官方视察过程中,这一事实已被视为一种趋势。压缩气体氮气和压缩空气因此成为监控的焦点。更多:关于评估压缩空气系统GMP义务的官方意见发表在德国联邦州健康保护中央办公室的“辅助备忘录-无菌制造商监测”(4)中,其中写道:

当指定与产品接触的压缩空气或与产品接触的表面时,必须遵守以下规定:除了生产的产品类型,风险评估还必须考虑系统设计和出口空气的质量。

结合烃的评价,应该注意的是,压缩空气中的油污染是油气溶胶,油蒸气和其他烃的混合物。因此,“油”的定义为≥6c原子(ISO 8573-1:2010)的烃的混合物是合适的。因此,必须澄清测量方法和记录的油组分。无油空气压缩机也需要碳氢化合物监测,因为相应的污染物也通过进气空气引入。如ISO 8573所述的以下纯度参数需要考虑:

  • 预计细菌计数/粒子限值。
  • 对水和碳氢化合物的在线监测可能是必要的,特别是对于由于使用制冷干燥器或油冷却的空气压缩机,不符合规格要求的风险更高的系统。

有了这一澄清,就没有ISO 8573定义的极限值,但方向是明确的。为了定义规范,现在建议根据应用(产品的临界性)在德国机械和工厂制造商协会(VDMA)的基础上进行分类。例如,在无菌区域使用时,VDMA 15390(5)标准页中定义了“压缩空气与无菌包装材料(工艺空气)的直接接触”,并有以下验收标准:

  • 最大粒度和固体污染物的密度:1级,对应于0.1μm和0.1mg /m³。
  • 环境温度下的压力露点> + 10°C:4,对应于+ 3°C Td。
  • 环境温度<+ 10°C的压力露点:2/3级,对应-40°C Td /-20°C Td。
  • 最大油含量:1级,对应0.01 mg /m³。
  • 无菌性:是的

安全质量食品标准:5压缩空气标准 - 网络研讨会录音

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  • 如何描述一个工厂当前的压缩空气系统质量,并确定它应该在哪里
  • 基于标准,ISO 8573-1污染物和纯度课程所需的不同方法
  • 最新技术如何帮助工厂满足SQF指导方针
  • 根据新的SQF代码测试,监控和记录空气系统
  • 如何建立适当的压缩空气质量监测计划,使用根据ISO 8573-1:2010的测试方法。

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压缩空气中的污染风险

作为在GMP环境中使用压缩空气的安全性的主要论点,审计员在检查情况下反复显示,使用“无油空气压缩机”足以确保无限制和无污染的压缩空气。不幸的是,这是一种谬论,因为污染的风险通常大于预期或已知的。简化了,它可以分为两个区域:

  • 压缩空气处理中的活性污染。
  • 被连接的空气消耗系统污染的压缩空气。

细菌培养

在培养基板中培养细菌。

在主动污染的情况下,在使用油冷却的空气压缩机中发现了污染的主要原因。但是,除此之外,还需要在吸入的环境空气中搜索其他污染物。

根据进气口的位置,大量颗粒和油污染物以气溶胶的形式从环境中被吸入和压缩。空气压缩机的运动部件,特别是长时间运行后,以颗粒和含油量的形式出现的污染(大多是轻微的),也必须加以考虑。此外,大量的水分来自空气,因此有可能通过空气传播的细菌进入运行中的系统,从而进入管道网络。

在被动污染的情况下,对压缩空气质量的危险是,由于不利的同时因素或管尺寸不足,“大消费者”导致压缩空行系统中的过压逆转到真空系统。

在无菌通风用压缩空气的情况下,如容器分为真空阶段汽相已经崩溃后,蒸汽灭菌后,或者当阀门开启时的高真空冷冻干燥器的压缩的航空公司,压力线系统的状况是相反的。这里的主要风险是,在“最坏的情况”下,压缩空气网络中可能出现如此大的临时负压,从而导致从其他操作区域通过压缩航空公司进入系统的反向污染。

在设计压缩空气网络时,在连接新的消费者之前,这应该是基于风险的检查和计划或考虑或考虑在内部变更控制过程中。为了避免这种效果,可以考虑使用所谓的“块和排放电路”和/或安装压缩航空公司中的止回阀的安装。在任何情况下,也应检查此事实,作为对GMP的网络的安装资格(IQ)/运营资格(OQ)资格的一部分。

无论是主动污染还是被动污染:在制药厂内通常非常广泛的分支压缩空气网络中,原则适用于:“网络中的东西留在那里!”

在大多数情况下,清洁是不可能的,或者通常不会在航空公司规划过程中。为了使压缩航空公司内的污染水平完全可见/可控,因此建议安装所谓的“检查管道”,即大约一段。50 - 100厘米(cm),可以使用三夹连接作为计划维护的一部分除外和检查。在极端情况下,污染程度可以导致压缩空气网络的部分或全部改造或更换。

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压缩空气系统和分布的资格

在考虑压缩空气系统时,最常被问到的问题之一是需要完全限定压缩空气产生和分配的所有组件。这里的第一个困难是,与工艺工厂(如无菌工艺的灌装线)相比,考虑到空压机的“卫生设计”,符合gmp的计划几乎是不可能的。即使空气压缩机偶尔被制造商提供为“gmp合规”,涉及到无油操作,这通常只是指没有油冷却和减少润滑/颗粒释放部件。

因此,空压机(包括安装)应按照良好工程规范(GEP)的规定检查其技术适用性,提供所有技术相关文件,并记录成功调试。这是公认的GMP规范。在这种背景下,传统的IQ/OQ资格似乎不太合适。这应该在GMP公司的验证主计划(VMP)中“GMP vs . GEP”方面列出或定义(6)。

ISPE于2014年采用了这种方法,并在国际制药工程学会(ISPE)的“工艺气体良好实践指南”中评论如下:

“天然气生产通常遵循良好的工程实践(GEP)。有关详细信息,请参阅ISPE良好的工程实践。气体不是药品,不需要在良好的制造规范之后生产。(6)“

然而,gmp的关键是压缩空气的定性制备,其使用目的是不对选定的规范产生任何负面影响,并用于与产品相关的工艺领域。准备所需的所有组件的适用性和分销过程中设计资质(DQ), IQ, OQ阶段,包括足够的性能资格(PQ),是一个强制性的资格的一部分作为GMP /验证和结果的偏差或变更管理系统。

在类似GMP / GEP的方法中,压缩空气的分布和处理专门用于洁净室外的技术使用,这意味着没有直接或间接产品接触,可以再次被视为GEP系统,因此不受影响致正式资格规则。

在资格过程中,必须特别注意连接的流程设备/空气消费者。在这里,必须确保该过程内的潜在过压或真空条件对系统的内部管道没有负面影响,由于污染物的回流到管道系统的风险。

压缩空气系统中用于确认的系统边界应该是过程系统的转接点,例如,过程系统的压力监测传感器也要进行确认检查,必要时应进行定期校准。

质量检验/采样

随着压缩空气作为药物用途的关键介质的分类,根据内部规范进行压缩空气质量的正则检查是验证系统的不可或缺的一部分:与药物水系统一样,也应抽取样品绘图计划作为PQ的一部分,用于调试后正在进行的操作。

应根据风险分析确定并计划采样点和采样频率的数量。这可以包括基于压缩空气的应用,分配系统的复杂性(例如长度,分支)或与可能的污染风险的连接。

在任何情况下,应以这样的方式进行样品图,即它本身安全是安全的,没有不必要的外部污染的风险。应选择所选测量方法,以便实际上可以根据GMP确定定义的规格。最后一个点并不完全容易,因为对于个体参数颗粒,水分和油含量,以及空气胚芽的安全样品。这需要大量不同的测量技术和采样方法必须使用。

考虑到所涉及的挑战,使用适当的测量设备来监测压缩气体系统的物理参数是很重要的。例如,由gmp-experts GmbH和SUTO iTEC开发的一种设备能够在有效条件下测量压缩空气监测中的所有相关测量参数,包括空气细菌,并添加一个空气细菌收集器。

压缩空气质量分析仪

图中显示的是SUTO iTEC的S600/AirCheck4压缩空气质量分析仪,它带有一个额外的采样单元,用于颗粒等速采样。根据ISO 8573(3)准则,等速取样装置用于取样空气携带的颗粒。
确保传感器的功能是处理与符合GMP标准气体质量检测有关的测量技术的主要挑战之一。这里,它也是一个必不可少的GMP要求测量传感器经常校准。因此,重要的是确保所有测量装置必须追溯到物理测量变量的最高精度实例的国家标准是很重要的。所有校准都必须符合EU-GMP指南的要求,并必须按照良好的文档实践进行全面记录。

确保安全制造

GMP在压缩空气系统中是质量参数定义与其在合适的生产和分配技术中的基于风险的相互作用。但只有GMP标准的资格和定期抽样可以确保避免了药物污染的风险。

关于作者

GMP-Experts GmbH的Wolfgang Rudloff,创始人兼首席执行官,是一家机械工程师和经过洁净室技术和GMP管理的专家,他在制药行业拥有30年的管理经验。

Simon Gleissner是SUTO ITEC的空气质量仪器的产品经理:s.gleissner@SUTO-iTEC.com

关于gmp-experts GmbH是一家

GMP-Experts GmbH成立于2008年,是一家国际经营咨询公司,用于制药,化妆品和食品行业,专注于GMP咨询,项目管理和GMP培训。它专门从事积极质量系统的评估和整体改善,优化过程和物流链,偏差和改变管理,供应商和服务提供商的认证审计以及临时任务的假设。有关更多信息,请访问gmp-experts.de.

关于Suto Itec.

SUTO iTEC产品在全球领先的压缩空气和气体系统测量和监测应用中发挥着至关重要的作用。自2005年成立以来,SUTO iTEC(前身为CS-iTEC)一直在不断创新可靠的测量技术。除了一些商品之外,所有SUTO的产品都是内部开发和制造的,以质量和客户利益为重点。对我们来说,服务意味着贴近客户,找到个性化的解决方案,并在需要时迅速做出反应。我们通过在德国和中国的主要地点,以及在20多个国家的子公司和长期合作伙伴实现了这一服务定义。我们能够将德国人对精度和质量的追求与亚洲人对创新和速度的追求结合在一起,这是任何市场领导者都必须具备的四个品质。有关更多信息,请访问www.suto-itec.com

所有照片由Suto Itec提供。

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参考文献

1)例如GMP指南,2009年3月的“无菌药物制造”。

2)例如GMP指南,附件15“资格和验证”2015年10月。

3) ISO 8573 - 1:2010。

4) ZLG助理备忘录07120604“监测无菌制造商”,2015年1月。

5)VDMA标准表15390-1,2014年12月。

6)ISPE“良好的练习指南加工气体”2011年7月。